Nature：北生所陈婷团队洞察成纤维细胞调控自身免疫疾病发生的机制

类似的自身免疫缺陷指甲疾伤寒具有周边地区性确诊的构造。例如，少于80%的白癜风伤寒患确诊口部呈双侧对称类似于，这种类改型被特指非节段改型白癜风 （平面图1） 。在白癜风之中，增生活化的CD8+ T细胞会炮击黑色素，造成指甲注意到斑。全世界有0.5%到2%的人患有此伤寒，但现有还不会获FDA首肯的治疗方案。既往的研究课题确实， IFN-γ瞬时对CD8+ T细胞会造成的指甲明矾至关不可忽视；然而，依赖性IFN-γ功能性的细胞会类改型由此可知不似乎。另外，针对白癜风周边地区性确诊的假说都有微生物群类似于的周边地区差异、黑色素抗原的理解差异、以及天神。阐明自身免疫伤寒的确诊构造的调节选择性可以帮助开发计划必需的治疗方案。 平面图1 白癜风伤寒患显现出双侧对称确诊的构造2021年12月15日，广州生物技术研究课题所 陈婷 研究课题员工作团队在 Nature 上发表了题为： Anatomically distinct fibroblast subsets determine skin autoimmune patterns 的研究课题博士论文。该研究课题通过单细胞会转录小组高通量、果蝇模改型和一系列病毒学实验者方法， 揭示了指甲出胚胎发育在白癜风疾伤寒之中的不可忽视依赖性 ：出胚胎发育是唯一必需的能募兵和抑制增生活性CD8+ T细胞会的指甲细胞会；太大不同口部出胚胎发育对IFN-γ的叛离并能不得不其募兵CD8+ T细胞会的并能，并不得不白癜风的确诊方位举例来说。为了从细胞会技术性研究课题白癜风晶格类似于的构造，所作首先对白癜风伤寒肤试样开展免疫荧光着色，发掘出CD8+ T大量群聚在皮损与非皮损周边地区交界处。根据这种CD8+ T细胞会的类似于模式，可以可推测白癜风疾伤寒频发过程之中存在一种募集选择性，在皮损交界处协调募兵CD8+T细胞会，使CD8+T细胞会长期以来处在伤寒变指甲最前沿，驱动脱域逐步扩大。通过单细胞会转录小组高通量，所作发掘出白癜风伤寒肤之中致命性CD8+ T细胞会的分之一比经常性人颇高，且理解较颇高高度的IFNG。GO已经有，伤寒患黑色素、出胚胎发育的酪氨酸遗传在IFN-γ瞬时通路上富集。对IFN-γ北岸pSTAT1瞬时的免疫荧光着色发掘出，白癜风伤寒肤之中少于80%的pSTAT1+细胞会是出胚胎发育，以上结果说明出胚胎发育是白癜风伤寒患之中相当多的叛离IFN-γ瞬时的细胞会类改型。为了进一步研究课题白癜风进展的调节选择性，所作建立了一种白癜风果蝇模改型。经过指甲接种B16F10细胞会和腹腔注射anti-CD4免疫，C57果蝇注意到和白癜风伤寒患类似的相关联，都有腺体明矾、CD8+ T细胞会群聚显现出来和黑色素丢失。研究课题发掘出，IFN-γ瞬时抗原掰除的新品种果蝇 (Ifngr1 KO) 在经过相近的妥善处理后，CD8+ T细胞会的显现出来较WT果蝇总体下降，腺体也未注意到黑色素缺失。这一结果说明，叛离IFN-γ瞬时的细胞会对于白癜风的频发和进展至关不可忽视。那么，真的哪种细胞会类改型才是起到不得不性依赖性的呢？其又是如何体现功能性的？陈婷工作团队接下来用多种实验者手段显然，在白癜风疾伤寒之中，出胚胎发育通过CXCL9和CXCL10遗传理解CD8+ T细胞会的募兵（平面图2）。首先，所作利用Cre-loxP种系统分别在6种细胞会类改型之中开展酪氨酸地掰除Ifngr1。结果发掘出，出胚胎发育酪氨酸掰除IFNGR1后，必需阻止白癜风频发。果蝇腺体显现出来的CD8+ T细胞会数目明显下降，且不影响黑色素数目，也不会造出腺体明矾的震荡；而其他条件性掰除果蝇均注意到了白癜风表改型。随后，所作通过出胚胎发育复制实验者发掘出，在一个显然不会IFN-γ叛离的指甲局部周围环境之中，只给予外来的能叛离IFN-γ的出胚胎发育就足以依赖性局部CD8+ T细胞会的募兵和群聚。第三，Transwell实验者发掘出出胚胎发育通过增生因子募兵抑制的CD8+ T细胞会。而与经常性的出胚胎发育相比，趋化因子CXCL9，CXCL10 在白癜风伤寒患和白癜风模改型果蝇出胚胎发育之中均有较颇高的上调。于是，研究课题执法人员在WT果蝇之中利用慢伤寒毒在真皮出胚胎发育之中掰低Cxcl9或Cxcl10遗传，发掘出掰低了趋化因子的出胚胎发育耗尽了对CD8+ T细胞会的募兵的并能。平面图2 出胚胎发育通过CXCL9/10遗传理解致命性CD8+ T细胞会的募兵出胚胎发育存在口部异质性，果蝇太大不同口部的出胚胎发育通过Hoxc遗传调节Wnt瞬时通路遗传理解了绒毛的再生。但太大不同口部的出胚胎发育在遗传理解免疫反应方面由此可知无有人研究课题。研究课题执法人员通过对2265例非节段改型白癜风伤寒患的分析发掘出，白癜风在太大不同口部的确诊阈值存在很大差异，其之中双脚、腿部确诊率最颇高，而手掌和上肢确诊率最少。同时，太大不同口部的出胚胎发育在IFN-γ妥善处理后的理解谱转变也不尽相近，双脚、腿部和腿部的CXCL9、CXCL10上调倍数较颇高。进一步的依赖性分析也说明确诊率颇高的口部的出胚胎发育叛离IFN-γ的颇高度也较颇高。此外，研究课题执法人员在白癜风果蝇模改型之中也发掘出了这一依赖性。白癜风模改型诱导后，果蝇腿部和躯干绒毛之中的黑色素显然丢失，但爪颈、掌心口部的黑色素并未受到影响。且果蝇腿部和躯干出胚胎发育在IFN-γ妥善处理之后的Cxcl9、Cxcl10理解高度要比爪颈、掌心颇高。于是，所作将来自WT果蝇腿部和爪颈的出胚胎发育复制到Ifngr1 KO果蝇上，结果发掘出，来自WT果蝇腿部的出胚胎发育对CD8+ T细胞会的募兵并能更强。这些实验者说明，太大不同口部出胚胎发育对IFN-γ的叛离并能不得不其募兵CD8+ T细胞会的并能，并不得不白癜风的确诊方位举例来说 （平面图3） 。 平面图3 出胚胎发育通过CXCL9/10遗传理解致命性CD8+ T的募兵综上所述，该研究课题首次发掘出出胚胎发育对指甲自身免疫伤寒的频发至关不可忽视；同时对自身免疫疾伤寒频发的遗传理解存在周边地区相似性，太大不同口部的出胚胎发育因叛离IFN-γ的颇高度太大不同，而造成了对T细胞会募兵并能的太大不同。出胚胎发育比如说存在于指甲之中，显然所有的脑部都有出胚胎发育的存在，该研究课题亦为其他脑部自身免疫伤寒的频发选择性太大借鉴。广州生物技术研究课题所陈婷研究课题员和广州医院常建民大学教授为该博士论文的主导通讯所作。广州生物技术研究课题所的徐子健和陈道明为主导第一所作。该博士论文的其他所作还都有首都师范大学的胡煜出副研究课题员，广州生物技术研究课题所的姜开槐、黄焕伟、杜营雪、蔡文波、隋光大研究课题员，广州大学第三医院的王文慧医生、张龙医生，西京医院的赵舒丽医生、赵春英大学教授，之中国医学科学院指甲伤寒研究课题所杨勇大学教授。博士论文镜像：